Polymorphism
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Polymorphie in der Arzneimittelentwicklung und -herstellung

Die Polymorphie beschreibt die Tatsache, dass einige Materialien derselben Zusammensetzung in mehreren kristallinen Formen existieren können, die durch verschiedene Molekülpackungen charakterisiert werden. Es ist von enormer Bedeutung für verschiedene Industrien, die polymorphe Form eines Materials identifizieren und kontrollieren zu können und diese zu verstehen. Dies gilt allerdings in besonderem Maße für die Pharmazeutik.

Die meisten pharmazeutischen Produkte werden in fester Form verabreicht (Tabletten, Kapseln, Stoffe zum Inhalieren etc.) und die polymorphe Form des aktiven pharmazeutischen Inhaltsstoffs (API) ist von unmittelbarem Interesse, da diese Einfluss auf die Wirkstofffreisetzung des Produkts in vivo und daher die Bioverfügbarkeit haben kann.

Die polymorphe Form des API ihrerseits kann durch die Bedingungen der Herstellung, Formulierung und Lagerung beeinflusst werden. Aus diesem Grund ist es oftmals sehr wichtig, während der Entwicklung der API-Synthese, der Formulierungsentwicklung, der Lagerung, der Herstellung etc. Tests durchzuführen.

Ein API kann in zahlreichen verschiedenen polymorphen Formen existieren, und die Bestimmung der Form oder Kombination aus Formen einer speziellen Probe kann aus technologischer Sicht eine große Herausforderung darstellen. Dies gilt besonders, falls andere wichtige Faktoren wie das Vorkommen von Solvaten, Hydraten und amorphen Materialien Einfluss nehmen. Darüber hinaus können sich ebenfalls bei der Analyse große Herausforderungen ergeben, sodass innerhalb der Industrie üblicherweise zahlreiche Methoden genutzt werden. 

Die drei führenden Verfahren (NMR-Spektroskopie, Raman-Spektroskopie und Röntgenbeugung) werden von Bruker angeboten. Diese Verfahren ergänzen sich gegenseitig, sind fest etabliert, zerstörungsfrei und liefern zahlreiche wichtige Informationen. Darüber hinaus ist pro Assay nur eine kleine Probenmenge (10 s bis 100 s/mg) erforderlich.

Die hochauflösende NMR-Spektroskopie fester Proben liefert präzise, eindeutige Informationen über die chemische Struktur eines unbekannten Materials. Dieses Verfahren ist grundsätzlich quantitativ und bietet den Vorteil, dass es gleichzeitig amorphe Materialien in Proben in verschiedenen Phasen untersucht. Die Time-Domain-NMR-Spektroskopie ist eine vereinfachte Variante des NMR-Verfahrens, die das Entspannungsverhalten von Molekülen untersucht. Diese Eigenschaft ergibt sich aus ihrer molekularen Struktur. Verschiedene Formen desselben Moleküls zeigen unterschiedliche Entspannungsverhalten und dieses Verfahren eignet sich besonders für Quantifizierungen fester Formen verschiedener Polymorphe, amorpher Materialien und sogar von Trägerstoffen.

Die Raman-Spektroskopie ermöglicht die schnelle und zuverlässige Unterscheidung verschiedener Polymorphe und wird daher vor allem für Materialien genutzt, die in großen Mengen hergestellt werden (beispielsweise die Probe eines API). Darüber hinaus können Produktformen wie Tabletten mithilfe der Raman-Mikroskopie und -Bildgebung analysiert werden. Somit kann die räumliche Verteilung eines bestimmten Polymorphs bestimmt werden. Durch Erhitzen der Probe kann das Verfahren ebenfalls genutzt werden, um den Wechsel zwischen den verschiedenen polymorphen Formen zu untersuchen.  Das Verfahren kann ebenfalls bei Anwendungen verwendet werden, bei denen verunreinigte Partikel in der Probe vorkommen. Mithilfe des Verfahrens können deren Spektren mit der Spektrenbibliothek eindeutig definierter Substanzen verglichen werden.

Die Einkristall-Röntgenbeugung (SC-XRD, SCD) und die Pulverdiffraktometrie (XRPD) ermöglichen eine Ab-Initio-Bestimmung der Kristallstrukturen. Ein besonderer Vorteil der SC-XRD gegenüber der XRPD besteht darin, dass die SC-XRD eine Bestimmung absoluter Strukturen ermöglicht. Aus diesem Grund ist sie das bevorzugte Verfahren zur Charakterisierung von Enantiomeren. Allerdings kann die XRPD ebenfalls zur Strukturanalyse ungeordneter oder amorpher Materialien genutzt werden, um Nah- und Fernordnung zu charakterisieren. Darüber hinaus findet die XRPD bei der Phasenidentifizierung und quantitativen Phasenanalyse sowohl kristalliner als auch amorpher Materialien Anwendung.