Leistungsstarke Lead-Optimierungstools für die Pharma- und Biopharma-Arzneimittelcharakterisierung

In der frühen Arzneimittelentwicklung werden die resultierenden Leads aus Hit-to-Lead High-Throughput-Screening(HTS)-Experimenten einer Lead-Optimierung unterzogen, um vielversprechende Substanzen zu identifizieren. Potenzielle Leads werden auf eine Reihe von Eigenschaften hin bewertet, einschließlich Selektivität und Bindungsmechanismen bei der Lead-Optimierung als letzter Schritt in der frühen Phase der Arzneimittelentwicklung. Ziel der Lead-Optimierung ist es, günstige Eigenschaften in Leitverbindungen zu erhalten und gleichzeitig Mängel in der Lead-Struktur zu verbessern.

Um einen präklinischen Arzneimittelkandidaten herzustellen, müssen die chemischen Strukturen von Leitverbindungen (kleine Moleküle oder Biologika) verändert werden, um die Zielspezifität und Selektivität zu verbessern. Darüber hinaus werden pharmakodynamische und pharmakokinetische Parameter sowie toxikologische Eigenschaften bewertet. Die Labors müssen Daten über die Toxizität, Wirksamkeit, Stabilität und Bioverfügbarkeit von Leads erfassen, um die Verbindung genau zu charakterisieren und den Weg der Optimierung zu bestimmen.

Forscher in der Arzneimittelentwicklung benötigen schnelle Methoden, um die Auswahl der Arzneimittelkandidaten für diese nachgelagerte Selektivitätsprofilierung und weitere Untersuchungen einzugrenzen. Hochdurchsatz DMPK (Arzneimittelstoffwechsel und Pharmakokinetik)-Screens sind zu einem wesentlichen Bestandteil der Lead-Optimierung geworden und erleichtern das Verständnis und die Vorhersage von in vivo-Pharmakokinetik mit Hilfe von in vitro-Tests. Um neue Arzneimittel mit höheren Wirksamkeits- und Sicherheitsprofilen herzustellen, werden chemische Veränderungen in der Struktur der Kandidatenmedikamente durch Optimierung vorgenommen.

Automatisierte Screening-Systeme werden zu einem wichtigen Bestandteil pharmazeutischer und biopharmazeutischer Arzneimittelentwicklungsslabore. Massenspektrometrie wird für den Nachweis und die Quantifizierung von Metaboliten eingesetzt. MALDI-Bildgebung ist eine Schlüsseltechnik, um Arzneimittelkandidaten und deren Metaboliten in der Gewebestruktur schnell und präzise zu bewerten.

Darüber hinaus hat sich das NMR fragmentbasierte Screening (FBS) in der Pharmaindustrie zu einer weit verbreiteten Methode zur Entdeckung und Optimierung von Leitmolekülen in gezielten Screening-Kampagnen entwickelt.