Target Discovery

Zielgerichtete Wirkstofffindung für Pharma und Biopharma

In biopharmazeutischen Arzneimittelentwicklungslabors ist der gesamte Arbeitsablauf zielgerichtet. Die größten Herausforderungen liegen jedoch in der pharmazeutischen Arzneimittelentwicklung, wo das Ziel unbekannt ist, sodass die Zielentdeckung dem zielgerichteten Screening vorausgehen muss. Die Zielentdeckung ist die erste Stufe der Arzneitmittelforschung und -entwicklung. Die Identifizierung eines potenziellen Ziels für ein neues therapeutisches Medikament zur Bekämpfung einer zuvor unbehandelten Krankheit und die Validierung dieses Ziels erfolgen während der Zielerkennung. Am häufigsten werden Proteinziele verwendet, zu denen Enzymziele, Zellsignalrezeptoren, Strukturproteine und regulatorische Faktoren gehören.

Im Rahmen des zielorientierten Screenings werden – im Gegensatz zum phänotypischen Screening Kandidatenziele – die bereits als am jeweiligen Krankheitsverlauf beteiligt bekannt sind, identifiziert und geprüft.

 

Es werden Experimente durchgeführt, um die direkte oder indirekte Beteiligung des Ziels an der Krankheit nachzuweisen. Damit das Arzneimittel klinisch wirksam ist, muss es an das Ziel binden und seine Funktion in einer wünschenswerten Weise modulieren.
Zielvalidierung
misst diese biologische Reaktion und bewertet die Fähigkeit des Arzneimittels, sie angemessen zu induzieren.

Fragmentbasiertes Screening ist eine Schlüsseltechnologie für die Zielerkennung. FBS „fordert“ ein Zielproteine mit einer Bibliothek von Ligandenverbindungen heraus, um zu bestimmen, welche (falls vorhanden) der Liganden eine starke Bindung an dieses spezielle Protein aufweisen. Stark bindende Liganden werden zu Kandidaten für die Basis der Weiterentwicklung molekularer Ziele für die jeweilige Krankheit.

NMR wird verwendet, um die Stärke der Bindung eines Liganden an das Ziel in einem automatisierten Arbeitsablauf schnell zu bestimmen. Durch die Verwendung von NMR können F&E-Labors nach Zehntausenden von Verbindungen suchen, um zu identifizieren, welche Ziele zu validieren sind und in die Lead Discovery voranzubringen, und die Bindungsaktivität in einem Zeitbereich beobachten.

Durch die Kombination von NMR- und Massenspektrometrietechniken können Struktur- und Molekulargewichtsinformationen im Tandem für eine zeiteffiziente Zielerkennung gewonnen werden. Mit der Röntgenkristallographie kann die Kristallstruktur des Medikaments aufgeklärt werden.