Polymorphism
Contacto

Polimorfismo en el desarrollo y fabricación de medicamentos

El polimorfismo describe el hecho de que algunos materiales con la misma composición pueden existir en más de una forma cristalina, caracterizada por distintos empaquetamientos moleculares. La capacidad de identificar, entender y controlar las formas polimórficas de un material es importante para un gran número de campos técnicos y de especial relevancia para el ámbito de los medicamentos.

La mayoría de los medicamentos se administran como sólidos (por ejemplo, comprimidos, cápsulas y materiales inhalatorios) y la forma polimórfica del principio activo (PA) es de interés directo, puesto que puede afectar al comportamiento de la disolución del producto in vivo y, por tanto, a su biodisponibilidad.

A su vez, la forma polimórfica del PA puede verse afectada por las condiciones del proceso, la formulación y el almacenamiento, de modo que suele ser importante realizar comprobaciones durante el desarrollo de la ruta de síntesis del PA, el desarrollo de la formulación, el almacenamiento y la fabricación, entre otros.

Es posible que un PA pueda existir en múltiples formas polimórficas distintas y la determinación de la forma o combinación de estas en una muestra concreta puede suponer un reto tecnológico, sobre todo cuando existen otros factores importantes que afectan al conjunto, como la existencia de solvatos, hidratos y también material amorfo. Así, los retos analíticos pueden ser difíciles, por lo que se usan múltiples métodos en toda la industria. 

Buker dispone de las tres técnicas principales (espectroscopia de RMN, espectroscopia Raman y difracción de rayos X). Estas técnicas se complementan muy bien y todas cuentan con la ventaja de estar muy consolidadas, disponer de abundante información, ser inocuas por naturaleza y requerir de solo una pequeña cantidad de muestra (de 10 s a 100 s de mg) por prueba.

La espectroscopia de RMN de estado sólido de alta resolución se realiza para proporcionar información clara e inequívoca sobre la estructura química de un material desconocido. La técnica es intrínsecamente cuantitativa y también tiene la ventaja de poder medir simultáneamente materiales amorfos dentro de una muestra de fase mixta. La espectroscopia de RMN en dominio temporal es una variación simplificada de la técnica de RMN que analiza el comportamiento de relajación de las moléculas, una propiedad que viene determinada por su estructura molecular. Las diferentes formas de la misma molécula muestran diferentes características de relajación y esta técnica es particularmente útil para la cuantificar formas sólidas de distintos materiales polimorfos, amorfos e incluso excipientes.

La espectroscopia Raman permite la diferenciación rápida y fiable entre polimorfos y, por lo tanto, se utiliza a menudo para medir materiales a granel (como una muestra de PA). Las formas del producto, por ejemplo los comprimidos, también pueden analizarse mediante Microscopía Raman e imagenología, permitiendo la determinación de la distribución espacial de un polimorfo específico. Cuando se combina con una opción de calentamiento de muestras, la técnica puede utilizarse para estudiar la conversión entre diferentes formas polimórficas.  Además, la instrumentación puede emplearse en aplicaciones donde las partículas de contaminantes están presentes en una muestra y sus espectros pueden compararse con una biblioteca espectral de sustancias claramente definidas.

La difracción de rayos X de monocristal (SC-XRD, SCD) y la difracción en polvo (XRPD) permiten la determinación ab initio de estructuras cristalinas. Una ventaja importante de SC-XRD sobre XRPD es el hecho de que SC-XRD permite la determinación de estructuras absolutas, lo que lo convierte en la herramienta elegida para caracterizar enantiómeros. Sin embargo, XRPD también puede utilizarse para el análisis de estructuras de materiales desordenados o amorfos para caracterizar el rango de corto y largo alcance. Además, XRPD se utiliza para la identificación de fases y el análisis cuantitativo de fases de materiales cristalinos y amorfos.