Target Discovery

Descubrimiento de medicamentos basados en dianas en farmacología y biofarmacología

En los laboratorios donde se descubren los medicamentos de biofarmacología, todo el flujo de trabajo está basado en dianas. Sin embargo, los objetivos clave yacen en el descubrimiento de medicamentos farmacológicos, donde el objetivo no se conoce, así que el descubrimiento de la diana debe preceder al cribado basado en dianas. El descubrimiento de dianas conforma la primera etapa del descubrimiento y desarrollo de medicamentos. Identificar una diana potencial de un nuevo medicamento terapéutico para combatir una enfermedad que anteriormente no se podía tratar y validar esa diana son tareas que se llevan a cabo durante la fase de descubrimiento de dianas. Las dianas proteicas son las que se utilizan con más frecuencia y entre ellas se encuentran dianas enzimáticas, receptores de señales celulares, proteínas estructurales y factores reguladores.

Durante el cribado basado en dianas, al contrario que en el cribado de fenotipos, se identifican y se validan las dianas de candidatos que ya se sabe que están implicadas en la secuencia de la enfermedad en cuestión.

 

Se han realizado experimentos que han demostrado la implicación directa o indirecta de dianas en la enfermedad y, para que el medicamento resulte clínicamente eficaz, debe ceñirse a la diana y modular su función de un modo conveniente.
La validación de dianas
cuantifica esta respuesta biológica y evalúa la capacidad del medicamento para inducirla adecuadamente.

El cribado basado en fragmentos es una tecnología crucial para el descubrimiento de dianas. El cribado basado en fragmentos (FBS, por sus siglas en inglés) «desafía» a una proteína diana con una colección de compuestos ligandos para determina cuál de estos ligandos, si los hubiera, muestra una mayor vinculación con esa proteína particular. Los ligandos con gran vinculación se convierten en candidatos para la base de un desarrollo posterior de dianas moleculares para la enfermedad en cuestión.

Se emplea una RMN para determinar con rapidez la solidez de la vinculación de un ligando con la diana. Este flujo de trabajo está automatizado. Gracias al uso de la RMN, los laboratorios de I+D pueden controlar decenas de miles de compuestos para así identificar qué dianas validar y lograr un descubrimiento de cabezas de serie con el fin de luego observar la actividad de vinculación con respecto al tiempo.

Mediante la combinación de las técnicas de RMN y espectrometría de masas, se puede obtener el peso estructural y molecular en tándem para lograr un descubrimiento de dianas eficiente. La cristalografía de rayos X se puede usar para aclarar la estructura de cristales del medicamento.