Polymorphism
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Le polymorphisme dans la mise au point et la fabrication de médicaments

Le polymorphisme décrit le fait que certains matériaux ayant la même composition peuvent exister sous plus d'une forme cristalline, caractérisée par un tassement moléculaire différent. La capacité d'identifier, de comprendre et de contrôler la forme polymorphe d'un matériau est importante dans de nombreux domaines techniques, mais elle est particulièrement déterminante dans le domaine des produits pharmaceutiques.

La plupart des produits pharmaceutiques sont administrés sous forme solide (p. ex. comprimés, capsules et produits d'inhalation) et la forme polymorphe de l'ingrédient pharmaceutique actif (IPA) présente un intérêt direct car elle peut influencer le comportement de dissolution du produit in vivo, et donc sa biodisponibilité.

En retour, la forme polymorphe de l'IPA peut être affectée par les conditions de traitement, de formulation et de stockage ; il est donc souvent important d'effectuer des contrôles pendant le processus de synthèse, le développement de la formule, le stockage et la fabrication des IPA.

Il est possible qu'un IPA puisse exister sous de multiples formes polymorphes différentes, et la détermination de la forme ou de la combinaison de formes dans un échantillon spécifique peut s'avérer technologiquement difficile, surtout lorsqu'il existe d'autres facteurs importants qui influent sur le contexte général, comme l'existence de solvates, d'hydrates et aussi de matières amorphes. Ainsi, les défis analytiques peuvent être difficiles à relever, et de multiples méthodes sont généralement utilisées dans l'industrie. 

Les trois principales techniques (spectroscopie RMN, spectroscopie Raman et diffraction des rayons X) sont proposées par Bruker. Ces techniques sont hautement complémentaires et ont toutes l'avantage d'être bien établies, riches en informations, non destructives de par nature et ne nécessitant qu'une petite quantité d'échantillon (de 10 à 100 mg) par test.

La spectroscopie RMN haute résolution à l'état solide permet d'obtenir des informations claires et non ambiguës sur la structure chimique d'un matériau inconnu. Cette technique est intrinsèquement quantitative et présente également l'avantage de pouvoir mesurer simultanément des matériaux amorphes dans un échantillon en phase mixte. La spectroscopie RMN à dimension temporelle est une variante simplifiée de la technique de RMN qui analyse le comportement de relâchement des molécules, une propriété qui est déterminée par leur structure moléculaire. Différentes formes d'une même molécule présentent des caractéristiques de relâchement différentes, et cette technique est particulièrement utile pour quantifier la forme solide de différents polymorphes, matériaux amorphes, voire excipients.

La spectroscopie Raman permet une différenciation rapide et fiable entre des polymorphes et elle est donc largement utilisée pour analyser les matériaux en vrac (comme un échantillon d'IPA). Les formes de produits, y compris les comprimés, peuvent également être analysées par microscopie et imagerie Raman, permettant de déterminer la distribution spatiale d'un polymorphe spécifique. Combinée à une option de chauffage de l'échantillon, cette technique peut être utilisée pour étudier le phénomène de transformation entre différentes formes polymorphiques.  De plus, les instruments peuvent être utilisés dans des applications où des particules contaminantes sont présentes dans un échantillon, et leurs spectres peuvent être comparés à une bibliothèque spectrale de substances clairement définies.

La diffraction des rayons X sur monocristaux (SC-XRD, SCD) et la diffraction des poudres (XRPD) permettent la détermination ab initio des structures cristallines. Avantage important de la SC-XRD par rapport à la XRPD : le fait que la SC-XRD permette la détermination des structures absolues, ce qui en fait l'outil privilégié pour la caractérisation des énantiomères. Cependant, la XRPD peut également être utilisée pour l'analyse de structure de matériaux désordonnés ou amorphes afin de déterminer les propriétés à court et à long terme de ces matériaux. De plus, la XRPD est utilisée pour l'identification de phase et l'analyse quantitative de la phase de matériaux cristallins et amorphes.