ROS 检测

ROS 检测糖尿病

老鼠研究敲出流行的糖尿病理论

2型糖尿病(T2DM)是一个世界性的祸害,每年报告超过600万例新病例。T2DM是由不平衡的胰岛素分泌和周围细胞对胰岛素缺乏反应引起的。线粒体被认为有助于胰岛素抵抗,但他们的作用一直不清楚。一些研究建议的一种机制是,受损的氧化磷酸化(OxPhos)是导致T2DM和肥胖的机制。

基因研究表明,与OxPhos相关的线粒体基因(PGC-1+和NRF-1)在胰岛素抵抗受试者中被降低调节。NMR研究已经跟踪了OxPhos和骨骼肌胰岛素抵抗之间的相关性。

电子顺磁共振 (EPR)

在布鲁克X波段EPR光谱仪上进行的EPR测量表明,工程小鼠的制剂中,内部或外部生成的ROS没有显著变化。这表明,删除 AIF 不会导致 ROS 的积累或诱导炎症-重要的下一阶段的实验。

对8周有OxPhos缺乏骨骼肌的小鼠进行的初步代谢分析显示,这是一个惊喜。与正常小鼠相比,小鼠的口服葡萄糖耐受性增加,胰岛素敏感性增加。这些小鼠在喂养高脂肪饮食时,对饮食引起的肥胖和糖尿病也具有抗药性。具有马赛克(混合)肌肉特异性敲除模式的小鼠也表现出相同的品质,提高葡萄糖耐受性和对肥胖和糖尿病的抵抗力。

对肝脏特异性 AIF 敲除小鼠重复的实验显示相同的结果 - 提高葡萄糖耐受性,提高胰岛素敏感性。多系统 AIF 敲除小鼠 Harlequin 小鼠也被发现具有改善胰岛素敏感性、葡萄糖耐受性以及抵抗饮食引起的肥胖和糖尿病的相同品质。

AIF 淘汰赛也可以逆转。研究人员利用腺体转基因传递系统,恢复了缺失的AIF基因。实验使 AIF 敲除小鼠恢复到正常的葡萄糖耐受性,以及血浆峰值胰岛素水平。这证明,改变 AIF 表达可以诱导和逆转线粒体功能障碍,并且这些变化与葡萄糖耐受性相关。

使用挖空小鼠研究胰岛素抵抗

Joza等人(2005年)已经表明,在小鼠中删除线粒体黄细胞增多诱导因子(AIF)会导致渐进性OxPhos功能障碍。维持线粒体呼吸链被认为是 AIF 的主要功能。Pospisilik等人(2007年)使用AIF调查线粒体呼吸的缺陷是否导致T2DM和肥胖,以生成小鼠的OxPhos缺乏模型。

他们设计了具有肌肉或肝脏特异性OxPhos缺乏症的AIF淘汰小鼠,并确认这些动物是OxPhos依赖胰岛素抵抗的有效模型。作为验证的一部分,他们确定OxPhos与活性氧物种(ROS)是分离的,这些物质由通过OxPhos产生的电子通量产生,已知会导致胰岛素抵抗。

结论

这些研究的结论是,减少OxPhos导致减少脂肪和增加胰岛素敏感性 - 与减少OxPhos的理论相矛盾,T2DM的原因。与以往研究不同的是,在牛磷缺乏的这种特定模型中,ROS缺乏积累。

作者提出的解释其发现的机制是,OxPhos的减少导致厌氧葡萄糖代谢的补偿性增加,导致燃料利用率的净增加,以满足能源需求。基本上,他们使老鼠非常低效的燃料消费,这阻止他们增加体重的高脂肪饮食或发展胰岛素抵抗。因为AIF敲除转移代谢物平衡-减少ATP,减少NAD,增加AMP-激活AMPKinase可能刺激了代谢过程,包括葡萄糖吸收和脂肪酸氧化。此外,较低的NAD水平可能减少了促进糖解的通路的激活。

本研究表明,原发性 OxPhos 缺陷不会导致小鼠的 T2DM。它实际上使老鼠对这种疾病有抵抗力,这一发现对糖尿病疗法的发展具有潜在的影响。