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ROS-Erkennung

ROS-Erkennung Diabetes

Maus-Studie knockt populäre Diabetes-Theorie

Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM) ist eine weltweite Geißel, mit über 6 Millionen neuen Fällen pro Jahr gemeldet. T2DM wird durch unausgewogene Insulinsekretion und mangelnde Reaktionsfähigkeit der peripheren Zellen auf Insulin verursacht. Mitochondrien wurden gedacht, um zur Insulinresistenz beitragen, aber ihre Rolle war unklar. Ein Mechanismus, der von einigen Studien vorgeschlagen wird, ist, dass beeinträchtigte oxidative Phosphorylierung (OxPhos) der Mechanismus ist, der zu T2DM und Fettleibigkeit führt.

Genetische Studien haben gezeigt, dass mitochondriale Gene (PGC-1 und NRF-1) im Zusammenhang mit OxPhos bei insulinresistenten Probanden unterreguliert sind. NMR-Studien haben eine Korrelation zwischen OxPhos und Insulinresistenz im Skelettmuskel verfolgt.

Elektronenparamagnetische Resonanz (EPR)

EPR-Messungen an einem Bruker X-Band EPR-Spektrometer zeigten, dass es keine signifikanten Veränderungen in intern oder extern erzeugten ROS in Präparaten der konstruierten Mäuse gab. Dies deutet darauf hin, dass das Löschen von AIF keine Anhäufung von ROS verursacht oder Entzündungen induzieren, die für die nächste Phase ihrer Experimente wichtig sind.

Erste metabolische Analyse der Mäuse, die OxPhos Mangel Skelettmuskel nach 8 Wochen hatte, ergab eine Überraschung. Die Mäuse hatten eine erhöhte orale Glukosetoleranz und eine erhöhte Insulinempfindlichkeit im Vergleich zu normalen Mäusen. Diese Mäuse waren auch resistent gegen ernährungsbedingte Fettleibigkeit und Diabetes, wenn sie mit einer fettreichen Ernährung gefüttert wurden. Mäuse mit einem Mosaik (gemischte) muskelspezifische Knockout-Muster zeigten auch die gleichen Qualitäten der erhöhten Glukosetoleranz und Resistenz gegen Fettleibigkeit und Diabetes.

Experimente, die mit leberspezifischen AIF-Knockout-Mäusen wiederholt wurden, zeigten das gleiche Ergebnis - erhöhte Glukosetoleranz und Insulinempfindlichkeit. Eine Multisystem-AIF-Knockout-Maus, die Harlekin-Maus, wurde auch gefunden, um die gleichen Qualitäten der verbesserten Insulinempfindlichkeit, Glukosetoleranz, und Resistenz gegen Diät-induzierte Fettleibigkeit und Diabetes haben.

Der AIF-Knockout kann auch rückgängig gemacht werden. Mit Hilfe eines adenoviralen Transgen-Zustellsystems stellten die Forscher das fehlende AIF-Gen wieder her. Das Experiment brachte die AIF-Knockout-Mäuse zu einer normalen Glukosetoleranz und Plasma-Spitzeninsulinspiegel zurück. Dies bewies, dass eine sich ändernde AIF-Expression mitochondriale Dysfunktion auslösen und umkehren kann und dass die Veränderungen mit der Glukosetoleranz korrelierten.

Mit Knockout-Mäusen Insulinresistenz zu studieren

Joza et al. (2005) haben gezeigt, dass die Deletion von mitochondrialen Flavoprotein-Apoptose-Induzierenden Faktor (AIF) bei Mäusen zu progressiver OxPhos-Dysfunktion führt. Die Aufrechterhaltung der mitochondrialen Atemkette wird als Hauptfunktion des AIF angesehen. Pospisilik et al. (2007) untersuchen, ob Defekte in der mitochondrialen Atmung T2DM und Adipositas mit AIF verursachen, um Modelle von OxPhos-Mangel bei Mäusen zu erzeugen.

Sie entwickelten AIF-Knockout-Mäuse mit muskel- oder leberspezifischem OxPhos-Mangel und bestätigten, dass die Tiere ein gültiges Modell für OxPhos-Abhängigkeit von Insulinresistenz waren. Im Rahmen dieser Validierung stellten sie fest, dass OxPhos von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) dissoziierbar war, die durch Elektronenfluss durch OxPhos produziert werden und bekanntermaßen Insulinresistenzen verursachen.

Schlussfolgerung

Die Schlussfolgerung dieser Studien war, dass reduzierte OxPhos zu reduzierter Fettleibigkeit und erhöhter Insulinempfindlichkeit führten - ein Widerspruch der Theorie, dass reduzierte OxPhos die Ursache von T2DM war. Der Unterschied zu früheren Studien kann auf das Fehlen von Akkumulation von ROS in diesem speziellen Modell des OxPhos-Mangels zurückzuführen sein.

Der von den Autoren vorgeschlagene Mechanismus zur Erklärung ihrer Ergebnisse war, dass die Verringerung von OxPhos zu einer kompensatorischen Erhöhung des anaeroben Glukosestoffwechsels führte, was zu einer Nettoerhöhung der Kraftstoffnutzung führte, um den Energiebedarf zu decken. Im Grunde machten sie die Mäuse sehr ineffizient Verbraucher von Kraftstoff, die sie daran gehindert, Gewicht auf eine fettreiche Ernährung oder Entwicklung Insulinresistenz zu gewinnen. Da der AIF-Knockout das Metabolitengleichgewicht verschoben hat - verringerte ATP, verringerte NAD und erhöhte AMP-Aktivierung von AMPKinase könnte katabole Prozesse einschließlich Glukoseaufnahme und Fettsäureoxidation stimuliert haben. Auch, niedrigere NAD-Spiegel könnte die Aktivierung eines Weges Förderung der Glykolyse reduziert haben.

Diese Studie zeigt, dass ein primärer OxPhos-Defekt bei Mäusen kein T2DM verursacht. Es machte die Mäuse tatsächlich resistent gegen die Krankheit - ein Befund mit möglichen Auswirkungen auf die Entwicklung von Therapien für Diabetes.