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缺血性心脏病

当心脏的血液供应减少,重要的心肌无法获得足够的氧气和营养时,会发生缺血性心脏病(也称为冠心病)。它通常在动脉变窄时发生,这通常是由于脂肪沉积物在动脉壁上积累以致血管壁增厚造成的(动脉硬化)。如果血管壁增厚导致为心脏供血的动脉完全阻塞,则引起心肌梗塞(心脏病发作),这会永久性损伤心肌或者致死。

缺血性心脏病是大部分西方国家最常见的死因,也是全世界致病和致死的主要原因1

多种风险因素可导致缺血性心脏病发展为心力衰竭。已知心肌纤维化是从缺血性心脏病进展到心力衰竭过程中的关键事件。僵硬的纤维化心肌组织影响电脉冲通过心肌传递,造成心脏不规则跳动,这会导致左心室功能障碍。尽管造成心肌纤维化的确切机制还不完全清楚,但修复心肌纤维化已成为缺血性心脏病研究中重要的治疗靶标2

缺血性心脏病的治疗

一旦发生心肌缺血,尽快恢复心脏受累部位的血流极为重要,以保护肌肉免受损伤并降低心脏病发作的风险。目前通常用于实现这一目的的治疗策略包括血运重建术,例如冠状动脉旁路移植术、经皮冠状动脉介入术以及经心肌血运重建术。

多种治疗处方通常是通过降低血压(例如利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂)、降低血栓形成可能性(例如抗血小板药)或降低胆固醇水平(他汀类药物)来降低心力衰竭的风险。然而,目前没有可用于增加慢性缺血性心肌的血流的药物治疗。由于侵入性手术在许多急性病患者中具有挑战性或者风险太大不能进行,因此非常需要此类治疗。因此,对用于改善缺血性心脏病患者心功能的新型药物治疗策略进行了大量研究。

其中一项研究是向心肌注射源自人间充质细胞的细胞外囊泡。据最近一项在猪模型中进行的研究报道,此疗法增加了缺血性心肌组织中的血管密度和血流,导致心脏输出和每搏输出量增加3

生长激素促分泌素也已被证明可改善缺血性心脏病模型中的心功能4

生长激素促分泌素的心血管效应

生长激素促分泌素最初被开发作为修复循环生长激素水平不足的一种方法。但是最近发现,它们也会影响心血管系统4。据报道,生长激素促分泌素的心血管效应包括降低外周阻力、改善心肌收缩力和保护心脏4,5。此外,研究表明,这种激素可以使小鼠缺血心肌细胞中的电传导保持正常,并保护它们免受再灌注损伤6,7。这说明此激素可能具有降低心肌纤维化的功能8

海沙瑞林是一种稳定的生长激素促分泌素,据报道,它具有有效的心血管活性9,10

海沙瑞林与心功能

海沙瑞林是一种合成的肽类生长激素促分泌素,它是生长激素促分泌素受体的高选择性激动剂。它可以有效刺激生长激素的释放,而不干扰天然生长激素的产生。它最初被开发作为生长激素缺乏症的治疗方法,但并未上市用于此适应症。在其开发过程中,观察到海沙瑞林还具有心脏效应,这不是它对循化生长激素水平的影响所造成的。相反,似乎海沙瑞林也可以激活特异性心血管生长激素促分泌素受体。

海沙瑞林急性给药被证明可以改善冠心病患者的心血管功能,包括左心室射血分数11。小鼠模型中的最新研究表明,海沙瑞林可以保护心室功能,减少炎症并有利地重建纤维化愈合过程12

在 21 只 2 周龄的小鼠中通过左冠状动脉降支结扎诱发心肌梗塞。然后对小鼠给予海沙瑞林或对照品 21 天。使用布鲁克 Biospec 9.4 特斯拉 (T) 小动物核磁共振成像 (MRI) 扫描仪评估心肌梗塞后的左心室功能、肿块和梗塞面积。 

与对照组相比,接受海沙瑞林的小鼠左心室功能明显更好12。海沙瑞林还可通过调节自主神经系统,增强副交感神经系统活性,同时降低交感神经系统活性,从而恢复副交感神经张力。此外,发现海沙瑞林治疗能降低肌钙蛋白、白介素和 TNFa 水平,这表明它可以减少炎症和心肌细胞损伤12

因此,在这项研究中,MRI 能够确定海沙瑞林有望成为心脏缺血事件后提供心功能药物保护的候选物。海沙瑞林对心肌中纤维化和炎症通路的调节为完整的心脏保护治疗带来了希望。

参考文献

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7.       Granata R, et al. Cardiovascular actions of the ghrelin gene-derived peptides and growth hormone-releasing hormone. Exp Biol Med (Maywood). 2011;236(5):505–514.

8.       Angelino E, et al. Antifibrotic activity of acylated and unacylated ghrelin. Int. J. Endocrinol. 2015:385682.

9.       Mao Y, et al. Hexarelin treatment in male ghrelin knockout mice after myocardial infarction. Endocrinology 2013;154:3847–3854.

10.   Mao Y, et al The cardiovascular action of hexarelin. J. Geriatr. Cardiol. 2014;11:253–258.

11.   Broglio F, et al. Effects of acute hexarelin administration on cardiac performance in patients with coronary artery disease during by-pass surgery. Eur J Pharmacol. 2002 Jul 19;448(2-3):193–200.

12.   McDonald H, et al. Hexarelin treatment preserves myocardial function and reduces cardiac fibrosis in a mouse model of acute myocardial infarction. Physiol Rep 2018;6(9). Epub ahead of print. Available at doi.org/10.14814/phy2.13699.