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ROS-Erkennung

ROS-Erkennungstumor

"Radikaler" Inhibitor zielt auf Tumor-Sauerstoffversorgung

Reaktive Sauerstoff- und Stickstoffarten haben sich als wichtige endogene Regulatoren der Angiogenese (Blutgefäßwachstum), die zum Wachstum von Krebs erkrankungen. Reaktive Sauerstoffspezies (ROS) Superoxidionen und Wasserstoffperoxid. NADPH-Oxidasen, die mitochondriale Atmungskette und endotheliale NO-Synthase (NOS) alle wichtigen Quellen reaktiver Sauerstoffspezies, die zu endothelialem Dysfunktion in der Zelle. Stickoxid reguliert die Reaktion der Zelle auf Stoffwechselstress und geringe Sauerstoffspannung. NO-Synthase katalysiert die Stickstoffmonoxid aus L-Arginin.

Die Familie der NO-Synthasen erfüllen eine Reihe von Funktionen im Körper, einschließlich Aufrechterhaltung des Gefäßtonus, Sekretion von Insulin, Peristaltik und Angiogenese. Stickoxid und ROS schaffen ein Gleichgewicht zwischen Oxidation und Reduktion gesunder Zellen. In einigen Krebszellen Oxid fördert Tumorwachstum und Metastasierung. NADPH-Oxidasen und endotheliale NO-Synthase sind daher Zielscheibe von Interesse an pharmazeutische Entwicklung bei Krebs und Herz-Kreislauf-Erkrankungen.

Jeder Molekül von NO-Synthase enthält eine N-terminale Sauerstoffase-Domäne und Multi-Domain-C-Terminal-Reduktase. Innerhalb der Sauerstoffdomäne gibt es eine Häm-ein Eisen, das in einem Porphyrinring enthalten ist. NOS-Inhibitoren sind in der Regel so konzipiert, dass sie auf die Häm-Site innerhalb der Sauerstoffase-Domäne abzielt des Moleküls. Diese Inhibitoren verhindern die ROS-Bildung in der Reduktase-Domäne. Ein Medikament, das auf die Reduktase-Domäne abzielt, würde ROS-Produktion sowie die Bildung von NO.

Forscher basist in Frankreich und Belgien entwarf eine neuartige Sonde, die sie einen Nanoshutter nannten (NS1), die an NOS an seiner NADPH-Bindungsstelle in der Reduktase binden können Domäne des Moleküls. (Rouaud et al. 2014) NS1 hemmt die Bildung von NEIN durch Konkurrenz mit NADPH an der Bindungsstelle. Bindung aktiviert Fluoreszenz in NS1, die die Abbildung von endothelialem NOS in lebenden Zellen ermöglicht.

Sie fand heraus, dass NS1 die Bildung von NO in Aortenringen in VeGF-abhängige Angiogenese der menschlichen Nabelvene gehemmte (HUVECs) und gehemmte Wasserstoffperoxid- und Superoxidbildung unter Entkopplungsbedingungen.

Die Wissenschaftler verwendeten einen Bruker X-Band-EPR-Spektrometer zum Nachweis des Superoxid-Anions und NS1 verringerte das EPR-Signal um 80 Prozent. Die EPR-Daten unterstützten NS1 Hemmung von Superoxidionen, die durch membrangebundene Enzyme Mit einem weiteren Experiment, das die ROS-Hemmung in HUVECs als fluoreszierende Sonde bestimmt werden.

Die Gruppe testete, ob NS1 betroffene ROS in metastasierenden Melanomzellen unter Verwendung der gleichen fluoreszierenden Sondentechnik, die ros-Spiegel anzeigte, blieben unverändert. Dies deutet darauf hin, dass ROS wurden nicht durch Entkopplung der Hämdomäne von NOS hergestellt. Jedoch NS1 reduzierte die Proliferation von Melanomzellen auf dosisabhängige Weise ohne gesunde Melanozyten zu beeinträchtigen. NS1 stellte auch antiangiogene Wirkungen.

Sie kamen zu dem Schluss, dass gezielte Inhibitoren von NOS wie NS1 könnte das Oxidations-Reduktions-Gleichgewicht zwischen einem Tumor und seiner Umgebung, wodurch die Angiogenese reduziert wird und zu einer "Normalisierung" der Tumorblutgefäße. Der Mechanismus dieses Effekts wurde noch nicht identifiziert.