药物的发现和开发依赖于人们对化合物复杂结构的理解，而对于某些固态化合物而言，其结构研究难度往往较大。
根据世界卫生组织的说法，抗生素耐药性是对当今全球健康、粮食安全和发展的最大威胁之一。抗生素耐药性继续增强，这可能对我们治疗细菌感染的方式产生严重影响，意味着因以前可预防病因而导致的死亡可能变得更加常见。
显然，寻求进入抗生素药物发现管道新途径的需求是十分迫切的。Mohanty等人最近（2017）的一项研究强调，影响细菌存活和引发疾病能力的方法，即所谓的“抗毒力”策略，可能是开发我们迫切需要的新型抗菌剂的首要步骤。
该项研究集中于代谢性多功能细菌——Pseudomonas aeruginosa（铜绿假单胞菌），一种天然耐多药的革兰氏阴性细菌病原体。P. aeruginosa能导致有严重潜在疾病的患者发生一系列严重感染（Gellatly和Hancock 2013），例如囊性纤维化患者的慢性肺炎。
PaDsbA1是一种重要的蛋白，它能催化导致多种P. aeruginosa毒力因子正确折叠的反应，这是摧毁病原体自身构建能力的一种极好的靶点，这种靶向可能最终导致一种新型抗菌剂的开发。
通过筛选其内部片段库以寻找可能与PaDsbA1结合的小化合物，研究人员着手确定阻碍P. aeruginosa中二硫键正常形成的预期抑制剂。
使用配备CryoProbe探针的Bruker AVANCE波谱仪，在核磁共振（NMR）实验中通过记录饱和转移差（STD）来评估分子间的相互作用，以实现精确数控、快速NMR、高速波谱，以及灵活而清晰的NMR频率生成。
STD波谱中信号的变化强度被加以归类，并与从PaDsbA1的所有STD波谱中识别出的最强STD信号进行比较。研究人员能够显示出明显的分子间相互作用（或命中），选择性地结合到PaDsbA1，而非大肠杆菌中发现的类似DsbA蛋白。这表明，有可能开发出高特异性的（特别针对某种病原体的）DsbA酶抑制剂。
此外研究作者还指出，由于这种方法不存在选择压力，这种抗毒力方法意味着有可能实现有关诱发抗生素耐药性倾向的下降趋势。
尽管尚处于非常早期的阶段，在本项既涉及片段库命中与蛋白质之间的相互作用、又涉及产生命中的分子结构的研究中所揭示出的数据，为开发有可能选择性地抑制PaDsbA1并干扰P. aeruginosa毒力的改进型化合物奠定基础，而且这在停滞不前的抗菌药物开发领域可能是一个很有前景的进展。
参考文献
- Gellatly、SL & Hancock, RE.；“铜绿假单胞菌：对发病机制与宿主防御的新认识”；Pathog Dis 2013; Apr;67(3):159-73
- Mohanty, B等；“片段库筛选鉴定与铜绿假单胞菌DsbA1非催化表面结合的命中”；PLoS ONE 2017; 12(3): e0173436.
- 世界卫生组织；2016抗菌素耐药性现状；http://www.who.int/mediacentre/factsheets/antibiotic-resistance/en/
