应用笔记 - 磁共振

NMR阐释了蛋白质相互作用的演进变化

“我们的研究结果揭示,包含固有无序结构域的蛋白质-蛋白质复合体如何通过结构重排和动力学重排之间的复杂相互作用而实现更强的结合,而这种作用是不易预测的。”

“我们的研究结果揭示,包含固有无序结构域的蛋白质-蛋白质复合体如何通过结构重排和动力学重排之间的复杂相互作用而实现更强的结合,而这种作用是不易预测的。”

蛋白质-蛋白质相互作用是两个或多个蛋白质分子之间通过静电力实现的高特异性接触。它们对细胞结构和功能至关重要,几乎控制着所有重要的细胞过程,包括基因表达、增殖、细胞内通讯,以及凋亡。因此,它们是开发新的治疗药物的热门目标。

事实上,蛋白质-蛋白质相互作用已得到深入研究,旨在进一步了解人体在健康或疾病状态下的功能。

蛋白质-蛋白质相互作用显示出高度的精确性,这意味着必须出现一种演进变化途径,以实现蛋白质-蛋白质相互作用,并针对其所需的结构或功能目的进行优化。我们今天看到的蛋白质-蛋白质相互作用可能已经进化了几千万年甚至几亿年。

一种新的蛋白质-蛋白质相互作用可能会由于点突变或基因复制而偶然出现。新的相互作用将对细胞产生不同的生物化学影响,这将或多或少地比原来的相互作用有益。如果效果不太好,则不会持久。然而,如果被证明是有利的,则自然选择将会予以保留。

尽管这一演进过程几乎肯定会发生,但人们对它知之甚少。已知与目前相比,约6亿年前存在的物种中的固有无序CREBBP(CREB结合蛋白)相互作用域(CID)与NCOA(核受体辅活化子)和CREBBP/p300的核辅活化子结合域之间的蛋白质相互作用的密切度要低得多,并且与更大的构象异质性有关。

最近,人们通过比较三种历史上的CID/NCBD复合体,探索了蛋白质-蛋白质相互作用中这种演进变化的本质3。利用配备三共振低温探针的布鲁克质谱仪(600、700和900 MHz,1H频率),在298k下通过核磁共振(NMR)获得了每种复合体的结构,并用弛豫-弥散NMR谱研究蛋白质-蛋白质相互作用的动力学特性。

研究人员发现最古老的寒武纪CID/NCBD复合体缺乏较新形式复合体中显而易见的一些二级结构。从低密切度的远古复合体到较近的奥陶纪-志留纪及现代人类复合体,主干动力学的简化与重组也很明显。在奥陶系-志留系CID/NCBD复合体中,主干运动减弱,而在现代人类CID/NCBD复合体中则进一步重新分布。

因此,技术的进步使得人们能够捕捉到6亿年来CID/NCBD复合体中蛋白质相互作用演进变化的快照。这些最新发现凸显了在蛋白质-蛋白质相互作用的演进过程中,结构和运动的变化如何共同塑造密切度。

更多信息,请与布鲁克公司联系。

參考:

Jemth P, et al. Structure and dynamics conspire in the evolution of affinity between intrinsically disordered proteins. Science Advances 2018;24(Vol. 4):no. 10, eaau4130. http://advances.sciencemag.org/content/4/10/eaau4130