以色列科学家通力合作，利用超灵敏的核磁共振技术加快新冠肺炎病毒RNA的研究速度

Lucio Frydman教授在核磁共振（NMR）方面拥有卓越的实践经验，在他职业生涯的前15年，他一直使用自己建造的仪器。即使在这个领域工作了三十多年，Frydman教授对NMR这项技术的热情丝毫未减。如他所言："我总是很兴奋，想看看每一天会带来什么不同。"去年，由于参与了一个研究SARS-CoV-2（引起新冠肺炎的病毒）RNA结构的研究联盟，Frydman教授和他的团队有了许多新发现。

核磁共振业界的通用语言

位于以色列Rehevot的Weizmann科学研究所拥有250个研究小组，涵盖从生物学、生物化学和化学，到物理学、数学和计算机科学的全部学科。该研究所一直是最早利用仪器设备的新进展的机构之一。这些仪器包括（在不同时期）一个超导270 MHz核磁共振、一个波谱仪、800 MHz系统、一个7 T人体磁共振扫描仪、一个15.2 T动物磁共振扫描仪，以及与Fryman教授的RNA工作最相关的1.0 GHz布鲁克核磁共振波谱仪。

Frydman教授将他的工作描述为包括两个互补的领域。其中第一个领域是将核磁共振作为一个学科来研究。例如，核自旋在特定情况下的行为，以及如何提高分析灵敏度、分辨率和速度。另一个方面是这一技术的实际应用，Frydman教授的团队在材料、药品、RNA和癌症等不同领域开展工作[1] 。

然而，正如Fryman教授所指出的，无论何种应用，所有核磁共振和磁共振成像（MRI）实验都是基于相同的基本物理过程——通过射频脉冲，巧妙地扰乱核和电子自旋在强磁场中会达到的平衡状态。如Fryman教授所言，这种"共同语言"为思想的交叉融合开辟了特殊的途径。例如，他说："你可以把为成像而开发的想法应用于化学场景······或者把为固体实验开发的方法应用于细胞中的分子。"

齐心协力研究新冠肺炎

这种"交叉融合"的概念正是Fryman教授最近工作的核心，也是作为Covid-19核磁共振项目的一部分[2]。这个由来自世界各地的50多个研究小组组成的联盟旨在确定新冠肺炎病毒的RNA结构，确定其蛋白质是否可以使用核磁共振波谱分析，并在这一过程中通过小分子表征提供对其"可药性（drugability）"的洞察。

Frydman教授之所以会加入Covid-19核磁共振联盟，源于他之前与德国法兰克福歌德大学的联系。这项工作主要涉及提高RNA分析的灵敏度和速度，因此，当歌德大学的Harald Schwalbe教授博士在2020年3月成立该联盟时，他自然成为合作者。加入团队后，Frydman教授迅速将工作重心转移到研究SARS-CoV-2大型基因组的RNA片段上，使用2018年安装在Weizmann研究所的1.GHz布鲁克核磁共振波谱仪以及其他仪器。

这项工作本质上是协作性的，Frydman教授表示，这一合作带来了非常正面的影响：“我们已经分享了样品、方法、数据库、实验结果等等......所有这些都帮助我们开发了用户友好的方法，以更快地提取高灵敏度的数据。“

所有这些高灵敏度的数据使我们对SARS-CoV-2基因组有了更好的了解，包括对RNA结构的许多部分的一级和二级结构进行了定性[3]，并发现了几种可以与RNA靶点结合的潜在药物。就他自己而言，Frydman教授强调了肩负这样一项挑战性任务的好处："面对新冠肺炎所带来的困难让我们关注到现有的工具的性能。除了帮助我们了解SARS-CoV-2的RNA结构外，这些工具很可能最终会在其他领域找到应用，而这就是核磁共振的本质。"

利用高灵敏度的核磁技术实现精致的细节处理

Frydman教授特别热衷的一个工具是核超极化[4, 5]。简而言之，这涉及到将自由基群体中电子自旋的高度极化转移到水或13C标记的小分子的核自旋。这是在低温、高磁场和微波照射下进行的。其结果是，核被极化，其程度比正常情况下大几个数量级，这反过来意味着它们可以在体外和体内实验所需的非常低的浓度下进行研究。

Frydman教授强调说，这是科学发现最终实现应用价值的一个意外的例子："核超极化为人所知已经60年了，在前40年里，它在很大程度上不过是科学家们的一种好奇心。但是现在，它已经找到了一些具体的应用，而这只是该领域众多例子中的一个，关于基本粒子行为的非常基本的知识最终导致了对学习生物大分子和新陈代谢的切实见解。"

该小组在新冠肺炎研究工作中发现的另一项技术涉及一系列磁化转移实验[6, 7, 8]，它克服了在试图使用NOESY和相关技术确定氨基或亚氨基质子与相邻质子的接近程度时所遇到的低灵敏度和差的峰值分辨率问题。这种方法的分辨率，特别是在高场时，与传统的采集方法相当，但其灵敏度却大大增强。基于磁化转移的方法也使实验能够在更高的温度下进行，为研究生理条件下的RNA结构开辟了前景。

工欲善其事，必先利其器

"上述技术只是新技术进步推动社会取得更好成果的两个例子，"Frydman教授又补充道，"在这个科学领域有一个‘需求金字塔’——更好的工具可以带来了更好的灵敏度和更快的速度，使人们能够在更现实的条件下研究更多样化的样本，这反过来又推动对自然系统的更好理解。"

那么未来会怎样呢？到目前为止，Frydman教授在该联盟内的工作重点是获得对RNA基因组的基本了解，通过将RNA切割成更小的片段并对其进行独立研究来完成。"现在的挑战是了解拟用药物的作用机制，并研究更大、更动态的RNA片段。尤其是，我们想看看它们的结构、活性和药物结合模式是否被保留下来，特别是在更高的温度下"，Frydman教授说。

布鲁克提供的专家级技术支持

Frydman教授说，在Covid-19项目之前和期间，布鲁克的贡献都是至关重要的："Weizmann研究所自20世纪70年代以来一直是布鲁克的客户，但我第一次使用他们的仪器是在大约8年前。我的使用体验是非常好的，很感谢布鲁克所做的一切。从一开始，他们就给了我很多帮助，让我的老机器与布鲁克的新仪器整合工作流程，在此后的几年里，他们也持续提供专业的技术支持。"

Frydman教授继续表示：”核磁共振正在逐渐成为一门更成熟的科学，技术发展的速度随时可能放缓。为了保持核磁共振波谱学的常青，继续造福社会，我们必须不断努力取得更多成果。在这方面，与布鲁克的合作是非常有意义的。他们拥有一流的科学家，优秀的仪器，他们的工作也是最高标准的。我们一起解决了新的问题，并使彼此保持在科学的最前沿。他们确实是'专家中的专家'。"

偶然性、好奇心和共同目标

Frydman教授热衷于强调的另一个主题是该科学领域的合作价值。"Covid-19联盟为分享数据、结果和想法提供了强有力的理由，这意味着通常需要多年才能实现的发展已经变得越来越快了"。他补充道这种合作是相当自然的："与其他研究领域相比，核磁共振实际上是一个颇具学院精神的领域。我认为这种透明度在这个联盟中得到了进一步加强，我希望我们在过去一年中的一些工作方式将一直延续下去，即使新冠肺炎逐渐消失。"

尽管如此，他对未来的工作还是抱有很现实的态度："在新冠肺炎研究方面取得进展将需要大量的艰苦工作，至少对我来说，需要强大的磁体和大量的数据处理。但我们也必须承认偶然性和好奇心在这一研究领域的作用，我们必须乐于接受令人惊讶的观察发现，或以非传统的方式思考问题。Covid-19联盟的奇妙之处在于，它使这一切变得更加容易，因为我们心中有一个明确的目标，而且我们准备分享我们最好的想法以取得进展"。

Fryman教授提出的关于合作的价值来源于过去一年的生活给他带来的终极思考："作为科学家，我们当然有很多共同点，但这种病毒让我们看到，作为人类，我们也有很多共同点。因此，我们在这个联盟中使用核磁共振研究新冠肺炎病毒的合作方式应该激励我们在其他领域进行合作，以解决影响地球上每个人的问题。

如需获取更多Covid-19 NMR联盟的信息，请访问：https://covid19-nmr.de/ 您也可以观看更多联盟成员采访：https://www.bruker.com/en/products-and-solutions/mr/make-mr-more-relevant/covid19-nmr-consortium.html

如需获取更多关于Fryman集团的信息，请访问：https://www.weizmann.ac.il/chembiophys/Frydman_group/  

Lucio Frydman教授是位于以色列Rehovot的Weizmann科学研究所化学和生物物理系主任，他自2001年以来一直在那里工作。他也是位于美国佛罗里达州Tallahassee的国家高场实验室的化学和生物学首席科学家。

Frydman教授已经发表了250多篇同行评议的论文，并从2011-2020年起担任《磁共振杂志》主编。他目前是JMR - Open的创始编辑，这是《磁共振杂志》的配套刊物。

1. For more about the work of the Prof. Frydman group, visit https://www.weizmann.ac.il/chembiophys/Frydman_group/home
2. For more about the Covid-19 consortium, visit https://covid19-nmr.de/
3. A. Wacker et al., Secondary structure determination of conserved SARS-CoV-2 RNA elements by NMR spectroscopy, Nucleic Acids Research, 2020, 48: 12415–12435.
4. S. Marković, A. Fages, T. Roussel, R. Hadas, A. Brandis, M. Neeman and L. Frydman, Maternal-fetal exchanges and placenta metabolism followed in real-time by dynamic 13C hyperpolarized MRSI, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2018; 115 (10) E2429-E2436. 
   
5. M. Novakovic, G. Olsen, G. Pinter, D. Hymon, B. Fürtig, H. Schwalbe and L. Frydman, >300-fold enhancement of imino nucleic acid resonances via hyperpolarized water: A new window for probing RNA refolding by 1D and 2D NMR; Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2020; 117, 5, 2449-2455.
6. J. Kim et al., 3D Heteronuclear magnetization transfers for the establishment of secondary structures in SARS-CoV-2-derived RNAs, Journal of the American Chemical Society, 2021, 143: 4942–4948.
   [7] M. Novakovic et al., Magnetization transfer to enhance NOE cross-peaks among labile protons: Applications to imino-imino sequential walks in COVID-derived RNAs, Angewandte Chemie International Edition, 2021 (accepted article).
7. M. Novakovic, E. Kupce, A. Oxenfarth, M.D. Battistel, D.I. Freedberg, H. Schwalbe. and L. Frydman, Hadamard magnetization transfers achieve dramatic sensitivity enhancements in homonuclear multidimensional NMR correlations of labile sites in proteins, polysaccharides and nucleic acids, Nat Comm, 2020; 11, 5317 (2020).  
   
   

位于以色列Rehovot的Weizmann研究所自1952年以来一直处于核磁共振研究的前沿，当时由Saul Meiboom领导的小组建造了世界上第一批核磁共振波谱仪之中的一台。现在，该研究所有12个核磁共振研究小组，涉及的领域包括从检测单分子到脑功能磁共振成像。

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