Pci using molecular tracers
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什么是分子示踪剂?

分子示踪剂是一种用于核素成像的化合物,以极低的浓度施用。为了追踪活动,重要的是所用化合物浓度不会影响潜在的生物学。如果注射过多的示踪剂,它可能会改变生物系统中的活动。

在不影响生物学的情况下,以足够低的浓度成像仍然能获得图像;这称为示踪剂原则。由于大部分示踪剂与生物化学、细胞受体、分子途径和代谢途径有某种相互作用,这意味着我们能利用成像技术研究它们的路径,同时维持足够低的示踪剂浓度,使其不干扰这些途径和受体。这是示踪剂的传统定义,但示踪剂的实际组成取决于其类型。

请简要介绍与核医学成像相关的技术。

与分子示踪剂相关的传统成像技术为正电子发射断层扫描 (Position Emission Tomography, PET) 和单光子发射计算机断层扫描 (Single-Photon Emission Computed Tomography, SPECT)。

PET 和 SPECT 由于其高灵敏度,最适于核医学成像中的分子检测。其他方法,例如 MRI 和 micro-CT 可实现一定程度的分子检测,但其灵敏度低得多。

使用分子示踪剂可以获得关于疾病的哪些信息?

如果使用分子示踪剂评估疾病,最常见的用途之一是进行疾病诊断。最常用的临床示踪剂是 FDG,氟脱氧葡萄糖,它可向研究人员显示糖代谢是否异常。

这可以视为一种生物标志物。在快速生长的肿瘤中可能会观察到正常糖代谢发生紊乱或改变,因为它们具有更高的代谢活性。

这是肿瘤诊断中非常常用的技术,但还有其他预期具有高代谢活性的区域。在神经系统疾病例如阿尔兹海默症中,我们将葡萄糖视为代谢生物标志物。

在神经退行性疾病中,正常糖代谢会发生紊乱。在心脏病学中,会观察到正常糖代谢发生改变。这是临床和临床前最常用的一种。

也可以使用分子成像进行组织灌注的临床前研究。分子成像可以帮助您回答关于疾病对血流影响的问题:心脏中血流是否正常?脑或其他组织中血流是否正常?

因此总体而言,分子成像中的示踪剂可作为疾病生物标志物用于临床和临床前模型。

PET 和 SPECT 示踪剂成像在药物发现中有哪些应用?

其中一些可用作生物标志物;能否观察到肿瘤代谢增加或减少?药物活性的机制是什么?例如,如果使用靶向血管生成的药物,可使用能够反映血管生成标志物增加或减少的示踪剂,这可以揭示临床前研究中药物的作用机制。

如果怀疑某种机制,可使用能够反映所发生的潜在分子事件的示踪剂。它也可用于神经性药物。PET 可用于观察非常具体的神经递质水平的改变,以及观察传递不同阶段,即突触前和突触后的神经递质水平。

如果希望观察体内来确定神经活性或精神病药物的途径和活性以及它如何影响不同的神经递质等,可以采用 PET 或 SPECT 进行体内观察。

请介绍使用 PET 和 SPECT 成像进行临床前疾病研究的布鲁克仪器。

布鲁克具有一系列 PET 产品,可分为 PET-CT 和 PET-MR。PET 技术实现了集成系统的普遍应用,因为 PET 技术可提供灵敏的分子检测,但它不能提供充足的解剖信息。因此,如果没有针对分子检测的相应图像,不一定能知道示踪剂的确切位置。

我们配准的 PET-CT 系统是 AlbiraSi。从 PET 系统和 PET-CT 系统开始,在过去五年左右的时间里,PET-MR 系统在临床上变得越来越普遍,现在布鲁克在 PET-MR 开发方面处于领先地位。

在 PET-MR 方面,我们有顺序扫描系统,其中动物首先在 PET 中成像,然后在 MR 中成像,或者反之;或者是插入系统,其中 PET 系统实际上位于 MR 场内,可以同时采集两个图像。同时采集图像存在一些可能的协同效应。可以从两者收集数据,这可能比简单进行顺序扫描然后进行图像融合会获得更多信息。

AlbiraSi 已用于哪些临床前疾病模型的研究?获得了关于这些疾病的哪些信息?

它已用于肿瘤学研究,分析一系列不同类型癌症中疾病的不同分子事件和遗传因素。AlbiraSi 还用于评估不同治疗,确定给药或不给药时是否发生了代谢/肿瘤生长改变。有时,它用于新的联合治疗,将传统的单一疗法联合,研究是否能通过联合两种不同的疗法来改善结果。

AbiraSi 还以类似的方式用于神经系统疾病,寻找可能的治疗方法,例如阿尔兹海默症和其他神经系统疾病。新 PET-MR 成像系统还有研究心脏病学的潜力,这是 PET 的一个不断发展的领域。将这两方面结合起来的能力将提高进行临床前心脏病学研究的可能性。大部分完成的或正在进行的是新型示踪剂的验证,这包括开发特异性更强的示踪剂。

有多少种分子示踪剂?研究不同的疾病需要不同的 PET 示踪剂吗?

目前有多种经批准的 PET 示踪剂。临床前成像中许多研究正在开发新型示踪剂、验证新型化合物。据估计,我们的系统 50% 的用途是以下两方面。

即利用已有的示踪剂作为生物标志物研究疾病,或者直接关注开发新型示踪剂化合物。如果分析所有不同的同位素,已发布的示踪剂总数有数百个。这并不代表它们已获得临床批准,但是它们在研究出版物和同行评审出版物中得到了验证。

感染是目前很多临床前研究进行示踪剂开发的领域。可以探索心脏病学中特异性针对斑块的示踪剂,也可以研究针对神经系统疾病的特异性更强的示踪剂。最近正在进行阿尔兹海默症特异性示踪剂的临床前开发,其中一些现已进入临床。

分子示踪剂是否易于设计?如果设计不正确会发生什么?

我认为分子示踪剂设计困难,需要通常由放射化学家、生物学家和成像专家组成的团队。许多团队会纳入这些专家来设计和验证示踪剂。

示踪剂由多种不同组分构成。首先,该分子必须具有某种生物分子活性,使其能够整合、进入组织或与组织结合。

 

 

 

接下来,对示踪剂进行标记,并选择使用最适合的同位素。有很多关于新型生物活性分子的出版物,以及用于标记它们的同位素:F-18、镓-68、锆-89 等。

开发新型示踪剂的最后部分是确定使用哪种化学方法将生物标志物与经标记的同位素相结合。

如果示踪剂无效,可能会出现非特异性结合、假阳性和假阴性。可能会存在化合物标记不佳,从而导致化合物降解或代谢。

设计分子示踪剂是一个从开始到结束非常复杂的过程,包括 PET 成像以外的许多其他技术,例如放射化学、色谱法定量体外验证以及最终的体内验证。

如何确定使用哪种同位素?

其中一个关键变量是示踪剂的生物分布时间。较小的化合物通常比较大的化合物更快到达靶点。例如,FDG 葡萄糖是非常小的分子。对此,我们可以使用 F-18,它具有一些非常有用的特性,例如半衰期相对较短,但也不至于太短 — 半衰期从数秒至数天不等。

另一方面,我们有免疫 PET,它已成为临床前研究中的一个趋势。这涉及使用抗体作为生物分子。抗体比葡萄糖大几个数量级,到达靶点需要数天。

因此,如果用半衰期短的 F-18 标记抗体,那么当它到达靶点时,F-18 同位素活性已经衰减到不能获得足够的信号来产生准确的图像。因此,为了更好地匹配示踪剂的生物分布,选择半衰期较长的抗体,或者半衰期较长的核素和同位素更为有利。

另一个需要考虑的方面是同位素是否适于整合到分子中。使用诸如碳-11 的有机化合物的优点在于它可以替换到现有生物分子结构的骨架中。对于其他化合物,例如锆,不可能以这种方式整合到分子中。

在临床前研究中使用分子示踪剂是否有任何限制?与其他方法相比如何?

总体而言,相对于其他方法,分子成像的一个关键优势是在于减少用于研究的动物数量。我们可以从研究开始至结束整个过程中使用同一批动物,确定相同的结果,有时甚至更好,而不需要对多组动物成像并处死多 5 倍的动物。

另一个优势是 PET 和 SPECT 可进行直接的临床转化。为验证临床人类使用的分子示踪剂,在进入临床应用前,需要验证活体动物中的情况。

以光学成像为例。光学成像也是基于分子模式,但它基本只用于研究而不能转化。没有迹象表明我们可以在人类中使用或尝试使用光学探针,至少不能以同样的方式使用。

对于体外方法,无法获得对它进入临床应用的最佳预测,除非以与临床前相同的方式进行。采用 PET 和 SPECT 对体内生物途径实时成像是一种可直接转化的模式。

如何看待布鲁克技术推动分子示踪剂的开发,不仅是疾病和药物发现,还包括其他应用中的潜力?

布鲁克仪器为研究人员提供了以验证临床和活体样本中情况的方式评估多种不同疾病模型的工具。

布鲁克系统实现了采用可直接转化为临床成像的成像方法实时研究活体样本和疾病模型。