制药与生物制药 - 药物发现

先导物优化

布鲁克推出的产品组合具有优越的产品质量,可提供丰富的数据信息,推动用户在先导物优化过程中做出最合理的决策。

概览

概述

一旦成功识别先导物,那些安全有效的候选药物就会通过先导物优化,被引入到临床前实验阶段。其相关特性通常会在多个DMTA循环(设计-制造-测试-分析)中得到提升,如亲和力、选择性、作用方式、可合成性以及ADMET特性。

Picture provided by Maximilian Benz

所有先导物优化项目的重点都在于研发易于合成的化合物及其类似物。如microbatch合成这样的新型技术,不仅可以利用组合合成在化学领域得到广泛的应用,并且还能创造出,在低样品量条件下(几纳升)对上百万化合物进行快速分析的需求。布鲁克推出的rapifleX MPP可以完美地满足这一需求。这款仪器能以最快的速度进行筛选,以确保用户可控制快速反应并可监控整个化学反应。通过使用核磁共振(NMR)、X射线衍射(XRD)和timsTOF Pro MS,用户可以很轻松地在较高样品量条件下测定有关结构、异构化以及反应控制等更为详细的化学信息。单晶X射线衍射(SC-XRD)可以提供有机分子中原子的三维连接和排列的细节图片。

先导物优化的关键点在于建立一个“结构-活性”的关系,以便于研发更有效的配体。如小角X射线散射(SAXS)和单晶X射线衍射这样的X射线方法,可以提供关于“蛋白质-配体”复合物的结构信息,从而进一步了解配体的空间取向。这对于合理设计选择性配体或有效配体而言,是至关重要的。核磁共振(NMR)对于较小的蛋白质来说,是一种完美的互补技术,它可以提供生理条件下的关于结合和动力学的结构信息。 

现代先导物优化倾向于尽早了解“蛋白质-分析物”这类复合物的时间稳定性的细节。这些信息可以从动力学常数,如离解常数中获得。由于对动力学的实时、非标记分析可以直接观测亲和力、IC50以及其它多项特性,因此表面等离子体共振(SPR)技术非常适用于这个阶段。此外,布鲁克SPR系统具有高度的灵活性,可同时研究先导结构与各类靶标蛋白(多达31种)的结合,从而深入了解其特异性和选择性。

不仅如此,SPR还能提供焓和熵的信息。这两者是先导物优化过程中的关键特征。通过SPR还可进一步分析辅助因子和介质条件,如特定组织的pH值对蛋白质-配体相互作用的影响。

布鲁克推出的一系列质谱方法可为先导物优化过程中的各项分析添砖加瓦。通过使用同步累积连续碎裂(PASEF)采集技术,TimsTOF Pro可为试管内反应研究提供极为可靠、敏感且快速的蛋白质组学信息。此外,原生质谱条件下,用户能以正交方式研究“蛋白质-配体”复合物。该方法还可提供除了亲和力、选择性和结合模式外,其他关于化学计量的信息。

ADMET特性的改进,最终也会推动先导物的优化。布鲁克SC-XRD、NMR、SPR和MS解决方案完全适用于各类检测——从测定血浆蛋白的结合(如增加半衰期)、分析代谢物到研究分布和毒理学。最近,布鲁克MALDI成像在研究化合物的毒理学特征方面,已被公认为是一项的强大工具。布鲁克磁共振MS系统在400质荷比条件下,能达到290'000的质量分辨率,处于行业领先水平。该技术可实现对化合物的全面测定。

在先导化合物优化的后期阶段,那些经过性能优化的潜在先导化合物可能会通过使用转基因和疾病模型来进行体内研究测试。通常情况下,实验需对小型啮齿动物进行切片研究——即在某一时间点上研究动物切除的组织。然而,布鲁克临床前成像系统,如BioSpec MRI和Skyscan micro-CT,可直接显示疾病期间,与分子功能相关的特定病症。布鲁克临床前平台可实现解剖学、功能学、代谢和细胞机制的精准定量测量。纵向实验不仅可确保高水平的数据质量,并且与体外组织切片技术相比,即时结果可更早地影响优化决策。此外,活体生物标定不仅能减少使用实验动物的数量,还能全面检测活体功能器官/组织的功能机制。

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