应用笔记 - 磁共振

NMR波谱有助于GPCR药物的发现

分子生物学的进展进一步加深了对许多疾病成因的理解,深化了对相关治疗靶点三维结构的认识。这些信息现在已被广泛应用于基于结构的合理药物设计。

分子生物学的进展进一步加深了对许多疾病成因的理解,深化了对相关治疗靶点三维结构的认识。这些信息现在已被广泛应用于基于结构的合理药物设计。

分子生物学研究已经确定并表征了许多可抑制或增强疗效的特定生化途径的潜在结合位点。这为基于结构的药物设计奠定了基础。

药物设计是指开发一种明确指向选定的结合位点(例如酶或受体蛋白)的治疗剂,以达到纠正功能失调途径和减轻疾病负担的预期效果。

以这种方式开发的药物通常是小型有机分子,如蛋白质片段,它们在形状与电荷方面与生物分子靶点互补并作用于其上。计算机建模技术通常用于确定所需的结构,分析技术(如NMR)则用于筛选潜在的候选药物。

由于可调节多种关键生理过程,G蛋白偶联受体(GPCR)已被证明是基于结构的药物设计的热门靶点。它们是最大的和最多样的哺乳动物蛋白质家族之一。

这些跨膜受体将细胞外刺激转化为细胞内信号,而这些信号是大多数生理过程(包括视觉)以及一系列神经、心血管、内分泌和生殖功能的基础。

研究人员已确定了50多种不同的人类GPCR蛋白的三维结构,为靶向药物开发提供了坚实的平台。事实上,FDA批准药物中的30%以上是针对涉及一系列适应症的某种GPCR,包括炎症、中枢神经系统疾病以及心血管、呼吸和胃肠道疾病。

然而,作为一个庞大的受体家族,GPCR在成为新的治疗药物靶点方面仍有相当大的潜力。为了实现这一潜力,还需要对GPCR信令中涉及的复杂的结构-功能关系有更多的详细了解。

核磁共振(NMR)波谱技术被认为是扩展GPCR知识库和促进新型GPCR靶向药物设计的关键途径。传统上,X射线晶体学被用来解释GPCR-药物复合物的形成。然而,NMR提供了在生理温度下评估溶液中GPCR络合物的优点,并且只需对GPCR共价结构进行最小程度的修饰。因此,利用NMR可以研究GPCR与潜在候选药物之间相互作用的动力学特征。

对GPCR的大量NMR研究已经补充了使用其它生物物理技术获得的结构知识,并突显出药物发现的更多机会。

在未来,NMR技术可能有助于通过快速、高通量的蛋白质片段筛选来识别潜在的候选药物,从而实现这类机会。它还可用于动态结构研究,以进一步了解GPCR与其配体之间的相互作用,从而优化GPCR靶向药物的药理特性。

参考文献

Shimada I等(2018);“GPCR药物发现:将溶液NMR数据与晶体和低温电磁结构相结合”;Nature Reviews Drug Discovery.