使用时域核磁共振（TD-NMR）量化固体混合物中的成分
药品配方开发中的应用
表征候选药物的多晶型对于药物开发过程中尽快取得成功至关重要。业界新提出的一个解决方案是使用时域核磁共振（TD-NMR）帮助研究人员更快且更容易地获得这种信息。
对专业知识的需求
活性药物成分（API）也就是原料药具有多态性的倾向，并能形成溶胶和水合物。这给药物开发带来了挑战，因为在早期阶段研究的样品往往包含这些固体形式的复杂混合物。在药物开发的前六个月，关键是要对原料药的不同固体形式进行表征，以避免进一步产生意外的后果，同时确定药物的稳定和可重复的形式。这就需要了解药物生产和储存是如何影响这些多晶型的存在，以及它们与辅料的相互作用。
特别的是，无定形态成分的存在会对药物的特性产生重大影响，例如，影响溶解度和剂量。因此，从监管合规和病人安全的角度来看，能够准确地量化混合物中原料药的无定形态含量是至关重要的。
为什么要选择时域核磁共振（TD-NMR）？
近年来，固体核磁共振已成为分析原料药多晶型的主要工具。然而，这种方法还是有一些缺点，比如既费力又费时等等。
时域核磁共振是经典核磁共振的一种替代方法，与固体核磁共振相比，它具有许多优势。首先，TD-NMR可以在台式仪器上进行，与进行高分辨率固体核磁共振实验相比，它需要的空间和资本支出更少。TD-NMR使用永磁体在低磁场中工作，不需要低温冷却。此外，进行弛豫测量所需的时间更少，样品的制备也特别直接——只需将固体粉末填充在一个10毫米的玻璃管中即可。
时域核磁共振还能够分析异质样品，并可用于各种药物制剂，包括片剂、胶囊、凝胶和糊剂。这些样品需要最少的准备工作，也有自动化选项，这让TD-NMR方法适用于高通量情况。
最近，研究人员 Dirk Stueber 和 Stefan Jehle 提出了一种方法，使用时域核磁共振来揭示混合药物样品中的无定形成分。他们的策略并不是要在质量控制中取代高分辨率固体核磁共振，但这种方法更快，可以帮助波谱学家腾出时间进行更具挑战性的实验。
在双组分混合物的情况下，它通过测量纯组分的T1饱和恢复曲线（SRC）作为参考曲线，随后用于量化已经测量过SRC的混合物中的组分。1H或19F弛豫曲线都可用于量化。因此，为了研究药物混合物的无定形含量，可以采用这种方法测量纯无定形药物的样品（A）、纯结晶药物的样品（B）和我们想确定无定形含量的混合样品（C）。
然后，研究人员可以通过使用加权系数将各成分的线性组合拟合到混合样品的 SRC 上，从而计算出 A 和 B 在 C 中的相对数量，从而提供各成分的相对比例。这种方法的新颖之处在于，不需要进行通常容易出错的完全弛豫时间分析。相反，参考 SRC 的线性组合被拟合到混合物的 SRC 上，结果给出了混合物中参考化合物的相对数量。
研究团队使用非甾体抗炎药布洛芬和吲哚美辛的混合样品展示了他们的技术。他们创造了这两种药物的混合物，含有 5-50% 不等的相对样品量。使用这种方法，他们能够在大约 8 分钟内测量每个 SRC。执行拟合程序后，研究人员可以得出 SRC 的线性组合的系数，这直接转化为布洛芬和吲哚美辛的相对质量百分比。这样做，他们发现该方法的精确度在半个百分点之内。
为了证明时域核磁共振技术的有效性，研究团队使用了布鲁克 minispec mq20。在 mq series 的 minispec 谱仪中，mq20 以其出色的性能和小巧的尺寸为常见的质量控制应用提供了最佳的性价比，其应用范围包括食品工业、化学和聚合物工业，以及医疗和制药业。这些谱仪支持一系列的1H谐振频率，从5到60 MHz不等。此外，minspec mq series 可升级配备免工具可交换探头、可变温核磁探头和脉冲场梯度系统，以及全新的 minispec 样品自动化系统，从而最大限度地提高产量和生产率。
参考文献：
- Kawakami K. Current status of amorphous formulation and other special dosage forms as formulations for early clinical phases. Journal of Pharmaceutical Sciences 2009; 98: 2875-2885
- Shah B, Kumar Kakumanu V & Bansal AK. Analytical techniques for quantification of amorphous/crystalline phases in pharmaceutical solids. Journal of Pharmaceutical Sciences 2006; 95: 1641-1665.
- Stueber D & Jehle S. Quantitative Component Analysis of Solid Mixtures by Analyzing Time-Domain 1H and 19F T1 Saturation Recovery Curves. Presented at Experimental Nuclear Magnetic Resonance Conference; 10-15th April 2016; Pittsburgh, Pennsylvania.
* 专利申请 US 62/294,375 正在审核中。
