脑缺血

脑缺血是卒中的最常见原因，卒中是世界范围内导致成年人永久性残疾的主要原因^1,2。卒中发生于大脑供血血管栓塞或破裂导致氧气及营养物质供应不足时。结果，大脑受影响的区域无法正常工作，由其控制的身体机能受损，进而导致各种残疾，例如活动性及协调能力降低，语言功能受损。

尽管对脑缺血的病理生理学理解有所进展，卒中治疗方案却少之又少²。多数治疗集中在对大脑受影响区域进行再灌注，从而恢复缺氧细胞的氧气供应，尽快恢复其正常功能。

尽管脑缺血存在几种不同的病理学机制，但是由此导致的大脑组织炎症被认为是决定大脑不可逆损伤程度和相关残疾的主要因素³。已经发现炎症标志物水平的增加与脑缺血后的不良预后有关。目前对脑缺血炎症反应的分子基础知之甚少，但是烟碱型乙酰胆碱受体 (nAChR) 的作用已被证实 ⁴。

烟碱型乙酰胆碱受体

配体门控 nAChR 是在外周及中枢神经系统中广泛表达的离子通道。该组受体的亚型 α7 存在于各种不同脑细胞中，包括皮层神经元、小胶质细胞和星形胶质细胞，在控制一系列生理反应（例如注意、记忆和运动）中发挥着重要作用⁵。

已经证明精神分裂症、阿尔兹海默症及创伤性脑损伤的发展涉及该 α7 受体。此外，α7 受体的激活似乎对缺血性损伤及脑出血具有神经保护作用^6,7。

因此，对这些受体功能的进一步阐明可能有助于减少大脑炎症，改善脑缺血及脑部疾病患者的预后。为了研究这些受体的功能，必须在体内进行研究，而成熟的成像技术使之成为可能。

脑成像

正电子发射计算机断层扫描 (PET) 成像及核磁共振成像 (MRI) 是在体内研究神经系统疾病及神经退行性疾病影响的强大的可视化工具。由于这些成像技术不会干扰正常的身体机能，因此可多次重复使用，评估疾病随时间变化的影响。

α7 受体选择性 PET 放射性示踪剂使受体分布情况的可视化成为可能。尽管此类研究已经强调了 α7 nAChR 在脑部疾病中的作用，但是 nAChR 在脑缺血神经炎症反应中的作用尚未确定。

烟碱型受体在脑缺血中的作用

为了进一步理解 nAChR 在脑缺血中的作用，诱导大鼠模型产生脑缺血（大脑中动脉管腔闭塞 90 分钟），研究 α7 受体表达的变化⁸。

对脑缺血大鼠进行 α7 nAChR 激动剂 PHA 568487 治疗或对照治疗，通过体内 PET 成像进行可视化以评估疗效，使用 [¹¹C]NS14492 作为放射性示踪剂。使用 7 特斯拉横向孔布鲁克 BioSpec 70/30 MRI 系统进行 MRI，监测血脑屏障的渗透性。脑缺血 7 天后，使用转运蛋白的特异性放射性配体 ([¹⁸F]DPA-714) 探究 α7 受体的调节对神经炎症的影响。采用实时聚合酶链式反应评估基因表达的变化。

脑缺血后小胶质细胞和星形胶质细胞中 α7 受体的表达增加。接受 PHA 568487 治疗的脑缺血大鼠中 [¹⁸F]DPA-714 的结合降低，这支持了 α7 受体在脑缺血神经炎症反应中的作用。此外，与对照组相比，PHA 568487 治疗显著降低了脑梗死体积，改善了神经系统预后。α7 nAChR 的激活对血脑屏障的渗透性无影响⁸。

综上所述，这些结果表明烟碱型 α7 nAChR 受体在大鼠脑缺血后的炎症反应以及白细胞聚集中发挥着重要作用。

本研究所得结果支持 α7 nAChR 受体在脑缺血后神经炎症发展中发挥作用，衷心希望这些新信息可以促进新策略和新疗法的开发，进而降低缺血性中风后的致残率，降低其他神经系统疾病的负担。

参考文献

1.       Anuncibay-Soto B, et al. Neuroprotection by salubrinal treatment in global cerebral ischemia. Neural Regen Res 2016;11:1744‑1745.

2.       Donnan GA, et al. Stroke. Lancet. 2008, 371: 1612‑1623. .

3.       Muir KW, et al. Inflammation and ischaemic stroke. Curr Opin Neurol. 2007;20:334‑342.

4.       de Jonge WJ and Ulloa L. The alpha7 nicotinic acetylcholine receptor as a pharmacological target for inflammation. British Journal of Pharmacology 2007;151(7), 915–929.

5.       Neumann S, et al. Innate immunity and inflammation post-stroke: An alpha7-nicotinic agonist perspective. International Journal of Molecular Sciences 2015;16(12),29029–29046.

6.       Shimohama S, et al. Nicotinic alpha 7 receptors protect against glutamate neurotoxicity and neuronal ischemic damage. Brain Research1998;779:359–363.

7.       Hijioka M, et al. Therapeutic effect of nicotine in a mouse model of intracerebral hemorrhage. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2011;338(3):741–749.

8.       Colás L, et al. In vivo imaging of A7 nicotinic receptors as a novel method to monitor neuroinflammation after cerebral ischemia. Glia 2018;1–14. Available at www.researchgate.net/publication/323702708_In_vivo_imaging_of_A7_nicotinic_receptors_as_a_novel_method_to_monitor_neuroinflammation_after_cerebral_ischemia